毛泽东与湖北的第一次邂逅，是在102年前的8月。他率领一批新民学会会员从湖南长沙出发，在武汉短暂停留，转乘火车赴京，探索救国救民道路。

1927年，毛泽东实际主持武昌中央农民运动讲习所工作。在武昌都府堤41号，他撰写了著名的《湖南农民运动考察报告》。毛泽东和妻子杨开慧、儿子毛岸英、毛岸青，度过了难得的一段温馨家庭生活，三子毛岸龙也在武昌同仁医院（今武汉市第三医院）出生。

蒋介石发动反革命政变后，在汉口召开的中共中央八七会议上，毛泽东发言：“以后要非常注意军事，须知政权是由枪杆子中取得的。”他首次提出“枪杆子里面出政权”的著名论断，中国革命走向伟大的历史转折。

新中国成立后，从1953年至1974年的21年间，毛泽东数十次视察湖北。除了北京中南海，武汉东湖宾馆是毛泽东居住次数最多、时间最长的地方之一。

在湖北期间，毛泽东心系人民，深入工厂、矿山、学校、农村、机关调查研究，与人民群众共冷暖。他指点江山，提出三峡工程和南水北调的宏伟构想，决策一批重点项目落户湖北，坐镇东湖指挥炮击金门。他纵论风云，会见了金日成、蒙哥马利等外国政要和一批代表团，撰写了《关于帝国主义和一切反动派是不是真老虎的问题》。

1956年5月31日，63岁的毛泽东首次在武汉横渡长江，2小时零3分的时间里游了约15公里。6月3日，在4天内3次畅游长江后，他在下榻的东湖宾馆南山甲所挥毫写下著名词作《水调歌头·游泳》。资料显示，截至1966年7月25日，毛泽东10年间42次在武汉畅游长江。据中国共产党新闻网

1958年9月15日，毛泽东视察武汉重型机床厂。